基于肠促胰素的血压控制：未来 50 年的发展

肠效糖类素（Incretin）是一类在食材碳水化合物物质游离下，由小肠内排泄线粒体还原排泄的皮质醇，可通过效使β线粒体的生长激素排泄、可抑制α线粒体不相应的糖类升糖素排泄、迟滞食道排空及可抑制皮质醇等多个途径积极参与机体低血糖平衡状态适度。

在即使如此的十年里，基于肠效糖类素的外科切除可抑制剂，之外糖类高低血糖素样抑剂HG 1（GLP-1）皮质醇GABA和二抑剂HG基抑剂HG酶（DPP-4）抑剂HG，更佳了对 2 HG乳癌的适度管理。迄今的外科切除并不只能之外长效 GLP-1 皮质醇GABA、GLP-1 嘌呤和根基生长激素以一般而言比率配对的混杂剂HG以及肺部显像的可长年口服 GLP-1 皮质醇GABA的微HG压制压缩机。

亦然预见，本品或吸入 GLP-1 嘌呤有有可能已是虚幻。此外，本品效 GLP-1 排泄剂如通过 G 受体催化皮质醇、质子法尼醇 X 皮质醇（FXR）以及 G 受体催化胆汁酸可抑制皮质醇（TGR5）迄今仍在研究工作之之前。

GLP-1 与其它食道肠皮质醇如 YY 抑剂HG、糖类高低血糖素、食道泌素、依赖性效生长激素（GIP）、肠效糖类酶抑剂HG、糖类泌素，肾脏活性肠抑剂HG（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶可抑制抑剂HG（PACAP）的联结有可能增高 GLP-1 下降低血糖和身高的不确认性。基于肠效糖类素外科切除在其它教育领域的普遍应用也受到更加多的关注，如 1 HG乳癌、糖生物合成诱发、成年人、多囊卵巢症、非酒精性脂肪性肺炎（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至大脑性疾病原发性等上都。

因此，在亦然预见几年基于肠效糖类素的外科切除有可能并不涵盖 2 HG乳癌。这篇文章是 Diabetologia 周报「亦然预见 50 年」活动评论两部之中的一篇，以庆祝 Diabetologia 周报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠效糖类素外科切除的「之前世和有缘」

基于肠效糖类素外科切除的其发展是降糖新可抑制剂根基研究工作非常成功且兼具别具特色的例子。在体液研究工作之中寻找，本品和本品后生长激素排泄的增高量相当往往不同，随后寻找这一现象的情况是肠效糖类素 GIP 和 GLP-1 的主导作用。研究工作者还原和提纯了这些抑剂HG皮质醇并通过本品至 2 HG乳癌病患者，由此寻找了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑剂HG被确相信提高不可逆 GLP-1 的必要途径。

以之前，有相当往往不同连续性的 DPP-4 抑剂HG可以可用，尽管其骨架和解毒代流体动力学相当往往相异，但这些氟化物的解毒效学连续性和解毒理学大体上相似。各种 GLP-1 嘌呤已采用相当往往不同的该线模式（如交换、脂肪酸侧链、共价催化小分子以及提纯基于微球的缓效剂HG）。

多半，GLP-1 嘌呤可以统称短效（主要管控餐后低血糖）和长效（24 天内俱备活性、主要管控；也低血糖及增加餐后低血糖不确认性）两种剂HG。相当往往不同 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 抑剂HG的连续性使得基于肠效生长激素的外科切除非常为个人化。

基于肠效糖类素外科切除的充满信心：迄今并不只能看不到的

GLP-1 皮质醇GABA教育领域可能的其发展主要集之中在长效剂HG（即每周或非常长星期注射一次）和非常加便捷的给解毒该系统及注射钱电子设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 皮质醇GABA现在被引进或处于解毒理学次检测之之前。鉴于其外科切除墙面宽阔，定义为降糖敏感度和食道小肠副主导作用二者之间的平衡，相比较现有的氟化物，亦然预见的长效 GLP-1 皮质醇GABA充分运用治果而副主导作用增加似乎不太有可能。

其它之外肺部显像的微HG压制压缩机，并不只能连续 6 个月或非常长星期扣留鲍德温那抑剂HG。另外，有些第三世界有 GLP-1 嘌呤和根基生长激素以一般而言比率混杂的配对剂。这种混杂剂HG与个别氟化物相比较优势在于适度上能非常佳地管控糖化血红受体（HbA1c）且较 GLP-1 皮质醇GABA单解毒外科切除舒服副主导作用造经常出现率非常低。

与开发长效氟化物/剂HG的其发展趋势相对于应，效使阐述其外科切除潜力甚至短效 GLP-1 嘌呤对于管控餐后低血糖也将已是热点。亦然预见氟化物的半衰期较短效剂HG非常短非常少 1 ~2 h，这些氟化物有可能作为长效 GLP-1 皮质醇GABA或嘌呤对根基生长激素外科切除的必需。短效 GLP-1 嘌呤的一个缺点是舒服和呕吐的造经常出现率非常高。迄今，一周一次的本品 DPP-4 抑剂HG也正在研究工作之中。

基于肠效糖类素外科切除的充满信心：迄今还都已看不到的

给解毒的新途径

本品 GLP-1 并不只能完全使低血糖恢复正常，且 GLP-1 嘌呤兼具较强的下降血糖不确认性，但皮射仍不可使许多病患者低血糖恢复正常。经过DPP-4 抑剂HG外科切除，HbA1c

其它给解毒方法有之外：吸入剂HG，但肺之中 GLP-1 的局部增殖不确认性有可能限制这种方法有；舌头或鼻腔给解毒，即使如此现在相当往往阐述，但不太有可能在解毒理学实践之中普遍应用；GLP-1 直接进入体液循环该系统（如脊柱或本品）的给解毒途径在亦然预见有可能只能效使阐述。

增强不可逆 GLP-1 排泄是亦然预见很多人阐述的解决方案。迄今针对小肠 L 线粒体 G 受体催化皮质醇（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案意味着并不只能管控低血糖，但管控低血糖必要的氟化物耐用性负。其它并不只能之外碳水化合物可不负荷，主要是受体质成分。事实上，健美切除不可逆 GLP-1 含量增高了共约 5 – 10 倍，这强烈反对游离不可逆 GLP-1 排泄的例证，但是迄今还都已寻找理想的游离 L 线粒体排泄 GLP-1 的方法有。

可以也许，在亦然预见 50 年，基因外科切除有可能超越一个普遍的解毒理学普遍应用水平。通过基因外科切除新技术，糖类高低血糖素原通过基因外科切除新技术（如运用腺病毒）转移到其它连续性的线粒体有才会引致不可逆 GLP-1 排泄增多。

GIP 皮质醇GABA和骨骼肌剂

由于其并不只能增强餐后游离生长激素排泄的生理主导作用，GIP 已被相信作为一个潜在的降糖可抑制剂。然而，相当往往不同于 GLP-1，GIP 在 2 HG乳癌病患者之中效生长激素排泄主导作用并不相对于来说，甚至有报导 GIP 并不只能增高糖类高低血糖素水平。在高低血糖动物模HG之中，化学修饰的 GIP 嘌呤兼具一定的下降血糖不确认性，但并并未在 2 HG乳癌病患者之中透过检测。

同时，在啮齿类动物模HG之中，GIP 骨骼肌剂并不只能更佳糖类岛感性阻止成年人其发展，但除此以外地，这类化物也亦然都已在乳癌或成年人病患者之中透过检测。鉴于 GIP 在效使生长激素排泄和脂肪沉积上都发挥作用大多只不过的不确认性，我们不可肯定 GIP 皮质醇GABA或骨骼肌剂能发挥外科切除主导作用。

双/多肽

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抑剂HG类皮质醇也有降糖主导作用。在动物模HG之中，可抑制糖类高低血糖素皮质醇并不只能更佳成年人和生长激素抵抗。虽然 GIP 和糖类高低血糖素在 2 HG乳癌和成年人病患者之中的解毒理学外科切除之中似乎并并未展现出造出足够的确实，但在旋即的将来这些皮质醇与 GLP-1 借助于有可能已是一种最初外科切除解决方案。通过显现出混杂抑剂HG，各种皮质醇可以多肽可抑制或阻碍。如食道泌酸适度素不非常少能可抑制 GLP-1 也能可抑制糖类高低血糖素皮质醇。混杂抑剂HG的还原使可抑制剂对相当往往不同皮质醇的亲和力最优化。

三重GABA可主导作用于 GLP-1、GIP 和糖类高低血糖素皮质醇。意味着来说，联合抑剂HG的主导作用应该不错，然而，由于幼体皮质醇主导作用的一致性以及每种抑剂HG副主导作用的复合，调整混杂抑剂HG骨架使身高和低血糖管控超越最佳敏感度仍兼具一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是解毒理学之前研究工作向解毒理学研究工作的过渡，由于发挥作用物种的相异，在体液之中只能调整与相当往往不同皮质醇亲和力二者之间的平衡以超越最佳敏感度。

来自小肠的其它可抑制剂外科切除靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确相信最重要的兼具肠效糖类素主导作用的皮质醇，其它小肠可能的物质也积极参与了糖和能量平衡状态适度，从而已是亦然预见的外科切除靶点。如可能于 L 线粒体的皮质醇抑剂HG YY（PYY）兼具较强的可抑制皮质醇的不确认性，有可能为外科切除成年人和 2 HG乳癌透过另外的途径。只不过，由食道ε线粒体排泄的酪氨酸，并不只能效使饥饿。

因此，骨骼肌酪氨酸的主导作用有可能已是下降身高的必要解决方案。其他食道肠皮质醇，如食道泌素、糖类泌素、胆囊收缩素、肾脏活性肠抑剂HG以及垂体腺苷酸环化酶可抑制抑剂HG在生理含量下可以游离生长激素排泄。因此，意味着这些皮质醇可以用于 2 HG乳癌的外科切除。

可能有研究工作证明，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量增高和低血糖更佳有关，有可能是通过激活小肠内排泄 L 线粒体的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些皮质醇也有可能已是通过增高 GLP-1 的排泄超越外科切除目的的潜在靶点。之之前，更加多的确实证明小肠芽孢的改变并不只能影响糖类岛感性和生物合成。因此，适度小肠细菌的构成也有可能已是亦然预见 2 HG乳癌的外科切除解决方案。

从健美切除外科切除潜能之中寻找的可抑制剂外科切除解决方案

有大量 2 HG乳癌病患者通过外科切除使乳癌非常严重，因此，有解毒剂师提造出外科切除可以作为 2 HG乳癌病患者甚至一些病态成年人病患者的有利的外科切除解决方案。但考虑到介入外科切除白石切除期的存活率耐用性、游离不良及其它癌症，我们视之为在亦然预见 50 年健美切除将在此期间其发展已是一种普遍普遍应用外科切除大方法有。然而，迄今的健美切除并不只能指导以后的研究工作，即复制术后细胞内的的皮质醇变化持续性的可抑制剂外科切除解决方案。

到迄今为止，研究工作全面性在于肠效糖类素 GIP 和 GLP-1。阐述健美切除乳癌非常严重的必要有可能有助于确认其它潜在的保守外科切除解决方案的环境因素。这些必要之外食道肠皮质醇排泄的改变、食道小肠游离和胆汁酸排泄以及小肠芽孢的变化。此外，小肠排泄的线粒体生物体，如成纤维线粒体生长生物体 19 和 21，有可能激活健美切除低血糖的更佳。可用解毒理学方法有寻找切除引致其它生物体的变化有才会效使帮助更佳低血糖和身高。

基于肠效糖类素外科切除的安全弊端

关于游离心动过速（非常少 GLP-1 皮质醇GABA）的长年耐用性，引发糖类腺炎、糖类腺癌、脑癌、结肠癌、胆囊炎和瓣膜衰竭（saxagliptin 的一项实验之中）的潜在耐用性就有媒体报道。然而，在这上都数据之之前仍证明造出不错的耐用性额度比。

基于肠效糖类素外科切除的亦然预见化学疗法

迄今，基于肠效糖类素的外科切除主要涵盖 2 HG乳癌，但各种研究工作现在证明造出这些可抑制剂在其它化学疗法上都有非常为宽阔的充满信心。基于肠效糖类素外科切除亦然预见的一个确实化学疗法为糖耐量损坏（IGT）或；也低血糖损坏（IFG）。就有媒体报道对于成年人和糖生物合成损坏的老年人，GLP-1 皮质醇GABA并不只能可不防乳癌的引发，外科切除星期大概小规模 1 或 2 年。

同时，也有为数众多次检测提示 DPP-4 抑剂HG对糖生物合成紊乱的幼体有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并并未公相信无论如何的传染病，因而也并未常规的可抑制剂外科切除指征，这也是这类老年人可抑制剂外科切除的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义相当往往主观，这种较也就是说的分类方法有在亦然预见只能反省。

妊娠期乳癌病史的妇女、多囊卵巢症妇女、其它 2 HG乳癌的高危老年人以及另一类传染病 NAFLD 和 NASH 也有可能从肠效糖类素外科切除之中获益。

迄今，成年人的引发和流行现在超越了流行病的往往。GLP-1 皮质醇GABA可能在大多第三世界被批准用于外科切除成年人，以后也有非常多这上都的普遍应用。GLP-1 皮质醇GABA现有的剂量和剂HG能否下降身高将假定其为成年人的终身外科切除方法有。这种外科切除的潜在好处（长年身高下降、阻止乳癌和乳癌癌症之外全身性重大事件）需在大HG解毒理学研究工作之中效使证明。但传染病以前的老年人展现出造出的好处有可能并不在晚期组织损伤现在其发展到不可逆转时造经常出现。

可能的一些研究工作证明，可以作为 1 HG乳癌病患者生长激素外科切除的专门设计外科切除更佳病患者低血糖管控。这种联合外科切除在亦然预见 50 年应该并不只能在此期间可用还将取决于在其它上都应该相当往往改进，如免疫外科切除或的单生长激素给解毒该系统。

基于肠效糖类素外科切除的各种全身性命运的研究工作迄今正在透过。如果这些研究工作结果证明有全身性上都的获益，即使低血糖并未相对于来说相异，基于肠效糖类素的可抑制剂有可能在冠心病外科切除之中普遍应用普遍。然而，到迄今为止已完成的全身性命运次检测都已证明造出 DPP-4 抑剂HG有相对于来说的瓣膜保护主导作用，大多情况有可能是研究工作设计、病患并不只能和次检测小规模星期的相比较较。长年外科切除或 GLP-1 嘌呤应该也展现出如此现在还亦然不明确。

之之前，大脑性疾病原发性亦然预见有可能已是基于肠效糖类素外科切除的一个化学疗法。大量的研究工作证实，在阿尔茨海默氏症、神经衰弱和其他大脑性疾病传染病的动物模HG之中组织学和机能想得到更佳。可能，也有媒体报道神经衰弱病病患者的清醒和运动障碍也相当往往更佳，从而提示基于肠效糖类素疗法在这一教育领域的外科切除潜力。

如何效使提高肠效糖类素教育领域今后的研究工作？

自 GLP-1 首次确相信生长激素效泌剂已即使如此 30 年。许多生理学的认识和外科切除方法有来自于一些根基研究工作。然而，有关 GLP-1 普遍的生物学不确认性之中许多新弊端将在亦然预见想得到解答。亦然预见 50 年，我们希望看不到非常多基于 GLP-1 及相关抑剂HG连续性的外科切除方法有，随着化学疗法的范白石扩大而早已非常少限于降糖外科切除，根据病患者的只能并不只能最佳的外科切除方法有。即使如此现在造经常出现了许多令人难忘的结果，亦然预见一些意料之外的寻找有可能非常加效使该教育领域的效使其发展。

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编者： 杨茜